Allerede da handelspladsen Silkeborg blev anlagt fra 1846 og frem, var det planen, at den skulle udgøre et trafikalt knudepunkt for hovedlandevejene Århus-Ringkøbing (Hovedvej 15) og Horsens-Viborg (Hovedvej 52).
Strækningen Silkeborg-Viborg blev anlagt i årene 1855-60 og Silkeborg-Horsens i perioden 1858-1863.
I 1938 afløste nuværende Christian 8.s Vej den gamle vejføring via Søndergade / Torvet / Østergade / Godthåbsvej som hovedvejens forløb gennem byen til Alderslyst og videre til Viborg. Ved etableringen af Silkeborgs ringvejssystem indgik hovedvejen heri. Indtil da indgik tillige Frederiksberggade, Viborgbroen og Borgergade i hovedvejforløbet.
På strækningen gennem Silkeborg Kommune har Hovedvej 52 nu navnene: Rodelundvej, Horsensvej, Søndre Ringvej, Nørrevænget, Viborgvej og Kjellerupvej.
Hovedvej 52 går nu fra Juelsminde via Horsens, Silkeborg, Kjellerup og slutter ved Rindsholm nær Viborg. Den har en samlet længde på 96 km.